Savossa on ollut alunperin kolme eri heimoa, lappalaiset, hämäläiset ja karjalaiset. Lappalaisista kertovat parhaiten paikannimet, Iisalmi, Porovesi, Lapinlahti, jne. Ylä-Savoa kutsuttiin alunperin Lapinkorveksi
Lappalaisten jälkeen Savoa asutti hämäläiset. Heidän oli helppo tulla Ylä-Savoon hyviä vesireittejä pitkin.
1300-luvulla savolaiset tunkeutuivat Savossa itään ja pohjoiseen. Savolaiset ja hämäläiset kävivät heimotaisteluja alueista. Maakuntaraja Savon ja Hämeen välillä vakiintui, kun Ruotsin kuningas Kaarle VIII Knuutinpoika vahvisti heimorajan vuonna 1452. Ylä-Savo oli erämaata, jossa rintamaiden talot olivat vallanneet alueita omiksi eräsijoiksi. Erämiehet olivat pystyttäneet kalasaunoja korpien keskelle. Voimakas väestönlisäys aiheutti uudisasutuksen tulon Ylä-Savoon 1500 –luvun alkuvuosina. Vesistöjen rannoille ja hallattomille korkeammille mäille rakennettiin taloja, jonka ympärille raivattiin pellot. Karja laidunsi lähimetsissä. Kaskimailla pidettiin varsinaiset viljelykset. Talot olivat kaukana toisistaan ja kylämäistä asumista ei ollut.
Asukkaat tulivat pääasiassa Rantasalmen ja Juvan suurpitäjistä. Kruunu alkoi verottaa alueen taloja 1540 -luvulla. Vuonna 1548 uudisasutusalueesta muodostettiin hallintopitäjä, Tavinsalmi.
1570-luvulla käytiin 25-vuotinen sota, jota Savossa kutsuttiin rappasodiksi. Se oli heimosotaa savolaisten ja pohjalaisten ja toisella puolen ortodoksien karjalaisten välillä. Sodan syinä olivat pääasiassa uskonriidat ja kilpailu nautinta-alueista. Oulujärven alueelta hävitettiin savolaisasutus. Ylä-Savo säilyi savolaisilla. Täyssinän rauha 1595 lopetti nämä sodat ja vahvisti rajasuhteet.
Ylä-Savo liitettiin muodollisesti Ruotsi-Suomeen 1610-luvulla käydyn sodan rauhansopimuksessa Stolbovassa 1617.
Venäläiset valtasivat Savon Isonvihan aikana 1713-1721. Isonvihan aikana ihmisten elinolosuhteet olivat kurjat. Oli sotia, nälänhätää, ryöstelyä ja tauteja.
Kuningas Kustaa III toimeenpani vuonna 1757 isojakoasetuksen. Ylä-Savossa isojako tapahtui enimmäkseen vuosien 1775-1800 välillä ja jonkin verran sen jälkeen 1800 luvulla.